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成果名称: 厚朴降低远志胃肠毒性的生物学机制与应用开发研究
完成单位: 成都中医药大学,绵阳师范学院
完成人员: 王建,夏厚林,曾南,马骁,黄利华,王平
获得荣誉: 2016年四川省科技进步三等奖
内容简介:

本项目针对中药口服产生的“脘腹胀满”等胃肠不适副作用,利用中药配伍和炮制减毒理论,拟解决临床中药学的安全合理用药关键科学问题。自2008年来,课题组以远志应用中呈现的脘腹胀满不适,恶心呕吐等胃肠道副作用为切入点,提出“药源性胃肠靶器官毒副作用”学术观,受多项国家自然基金资助,围绕胃肠副作用产生的原理及特征,配伍厚朴及取汁炙远志降低胃肠毒副作用等方面开展了系列研究,探明了远志胃肠道毒副作用的科学原理,阐释了厚朴配远志减毒“相杀”配伍关系的科学内涵,原创性地开发出有效低毒的厚朴汁炙远志新炮制饮片,为临床安全合理应用远志提供了更多选择,也为推动临床中药学学术创新与发展提供了依据,故有重要的学术和社会意义及应用价值。

(一)揭示远志胃肠毒副作用的客观真实性—阐释靶器官毒性科学内涵

明确了远志皂苷是产生胃肠动力障碍副作用的物质基础,其能抑制胃肠Cajal间质起搏;首次从ADME/Tox的角度,实时、动态地明确了远志的胃肠动力障碍特点,并从“作用网络-信号通路-关键蛋白”多层次解析远志的胃肠毒副作用与抑制特异性代谢酶CYP2E1,干预甘油磷脂代谢途径有关;胃肠转运蛋白失控与肝药酶代谢紊乱是导致副作用的主要诱因。科学表征了远志“令人闷”,脘腹胀满等的客观真实性。成果纳入到《临床中药学》等教材,指导中医药高校的中药学教学实践。

(二)优化厚朴降低远志胃肠毒副作用配比—阐释“相杀相畏”内涵

课题组将多种行气药与远志配伍,发现厚朴能有效降低远志的胃肠动力障碍,优选出既能降低远志胃肠毒副作用,又能保留远志安神、祛痰药效的最佳配比2:1,并揭示其“相杀”配伍关系的科学内涵。首次探明厚朴配远志使酚类成分溶出增加,经细胞脂质吸收,进入胃肠组织,促进Cajal细胞起搏,血清浓度增加;阻滞远志苷元在回肠、空肠及结肠吸收,降低苷元在血清中的达峰浓度,加速其清除机制;厚朴酚类成分是发挥“辛-”行气消胀,改善药源性胃肠动力障碍的物质基础。成果首次载入Clin Exp MedSCI期刊,引起国内外学者高度关注。

(三)创制厚朴汁炙远志新型饮片—阐明“减毒存效”科学原理

基于配伍厚朴降低远志胃肠副作用的研究成果,为便于医药工作者使用,原创性地研制出厚朴汁炙远志新饮片,建立了远志系列炮制品的关键技术参数,获得国家授权专利构建了以临床安全用药为目标,性-效(毒)关联为核心,配伍与炮制为导向的临床中药学转化新模式,并辐射推广用于黄连-附子、黄连-厚朴、麝香-冰片等药对的开发研究。不仅解决了远志安全用药问题,也为促进临床中药学学科的可持续发展提供了科技支撑

成果①获国家发明专利授权1项;②发表论文33篇,SCI收录2篇,总引用次数160次;③孵育国家级及部省级项目2项;④纳入《中医药学概论》、《临床中药学》等6部教材及专著,用于成都、北京、南京、广州、湖北等近30余所医药高校教学;⑤开办执业药师培训10余次,累计授课人数3000人,受益者近2万人;培养博士研究生3名,硕士8名;获国家奖学金3人次。

 

 

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